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妊婦・産褥期のカルシウム代謝 古謝将一郎 ：鹿児島大学医学部産婦人科 永田行博 ：鹿児島大学医学部産婦人科 |
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はじめに
妊娠中は母体から胎児へ約３０ｇのカルシウムが移行し、また産褥期は母乳から１日約２２０ｍｇのカルシウムが喪失することから(*1)、妊婦・産褥期の母体カルシウム代謝に関しては、興味がもたれる。本章では、妊婦・産褥期の母体カルシウム代謝を中心に骨代謝動態の変化について述べる。
１．妊娠中のカルシウム代謝
妊娠中の血中総カルシウムは漸減傾向を示す(*2)が、これは妊娠中カルシウム結合蛋白が減少する(*3)ためである。ただ、生物学的活性を示すカルシウムイオンは、妊娠後半にやや増加傾向を示す(*4)。
カルシウム調節因子として、ＰＴＨ､１,２５（ＯＨ）2Ｄ（活性型ビタミンＤ）、 calcitonin があるが、妊娠中は特に１,２５（ＯＨ）2Ｄが中心となりカルシウム代謝をつかさどる。つまり１,２５（ＯＨ）2Ｄは腎ばかりでなく胎盤でも産生され、腸管からのカルシウム吸収を促進する。
、妊娠中の１,２５（ＯＨ）2Ｄ濃度は妊娠後半で非妊娠の約３倍に達する(*5)。ＰＴＨの作用は骨からのカルシウム吸収を促進させ、腎尿細管からのカルシウム再吸収や１,２５（ＯＨ）2Ｄ産生促進などで、胎児のカルシウム需要に対応する。
ＰＴＨや骨保護作用を有する calcitonin は、妊娠中には特に大きな変動は示さない(*2)とされている。
妊娠中は胎盤からエストロゲンにより保護された状態にある（図１）。
【図１】妊婦・産褥期のＥ２値の推移
ただ、福岡ら(*7)は、妊娠中にⅠＬ－６などのサイトカインの上昇も認め、妊娠中は高エストロゲン状態にありながら、骨吸収が亢進する可能性を示唆している。高エストロゲン状態での抹消血単球からのサイトカイン発現機構は今後の検討課題といえる。
妊娠中の骨代謝指標の推移はどうであろうか。われわれは、正常妊婦３０名、正常褥婦４７名を対象とした検討(*6)で、骨形成指標であるＡＬＰは、妊娠中期までは対照婦人と変わらないものの、妊娠末期にかけ急激な上昇を認めた。同じくＢＧＰも妊娠中はむしろ低下傾向を示したが、分娩後からの急激な増加を認めた。一方、骨吸収指標として、尿中ハイドロキシプロリン（Ｈｘｐ）とクレアチニン（Ｃｒ）の比（Ｈｘｐ／Ｃｒ）を求めたが、妊娠中は有意差はないものの、妊娠経過とともに漸増傾向を認めた（図２）。
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| 【図２】妊婦・産褥期のＣａ・骨代謝指標の推移 | |
Sekiら(*2)は、血中 intact-osteocalcin (Ⅰ-ＯＣ)は妊娠初期に比べ、末期は高レベルを示したことから、妊娠末期は骨形成が亢進していることを示している。同様に骨吸収指標の尿中 pyridinoline/creatinine 比を測定したら、妊娠初期に比べ、妊娠２８週で高値を示し、妊娠後半は骨吸収が亢進していることを示している。
また福岡ら(*7)は、血中 tartrate-resistant acid phosphatase ( ＴＲＡＣＰ )は妊娠中期より漸増し、妊娠末期で最高値を示したのに対し、血中Ⅰ-ＯＣ値は、妊娠初期から中期にかけ軽度の低下を示したのが、末期では上昇傾向、さらに分娩３カ月後まで高レベルを示したことから、妊娠中の骨代謝は骨吸収が亢進し、骨形成が抑制された状態であるとしている。
さて動物では、妊娠中骨代謝はどのような変化を示すのか。われわれは１０週齢のＳＤラットを用い、妊娠・授乳期の骨量および骨代謝指標の推移について検討したが、妊娠中ラット大腿骨骨量は不変かむしろ増加傾向を認めた。このとき、骨保護作用を有する calcitonin 値が妊娠初期から末期（１３週齢）にかけ急上昇を示した（図３）。
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| 【図３】妊娠および授乳期の骨代謝指標の推移（ラット） | |
同じくＳＤラットを用いて検討した東條ら(*8)の報告では、ラット腰椎骨骨量は、非妊娠群に比べ分娩直前群が有意に低値であったとしており、妊娠中は骨量減少を認めわれわれとまったく逆の結果であった。ただ東條らは２００日齢ラットを用いており、この日齢ラットではわれわれの検討によるとすでに骨量が減少する日齢であり、加齢が妊娠中の骨量推移に影響を及ぼした可能性が考えられる。今後、妊娠時の年齢の相違で、その後の骨量推移に相違が認められるかの検討課題といえる。
妊娠中のカルシウム摂取量の程度でも、その後の骨代謝に影響が現れる。 Gruber (*9)は、ラットを用い、１.０％のカルシウム摂取群は妊娠中骨量減少は認めなかったものの、０.５％のカルシウム摂取群は骨量減少を来し、授乳終了後の骨量回復も認められなかったとしている。
、また、清田ら(*10)は Wistar 系ラットを用いた実験で、通常のカルシウム摂取群（カルシウム：１.１７％）では骨代謝は抑制され、骨は非妊娠時と有意差を認めなかったものの、低カルシウム食群（８０％カルシウム減食）では骨代謝回転は亢進し、骨吸収が亢進した状態であることを示している。
以上より妊娠中のカルシウム・骨代謝動態は、妊娠初期および中期にかけてゆるやかに骨代謝回転が亢進してきており、妊娠末期における胎児カルシウム需要の急激な増大に伴い、骨形成、骨吸収いずれも亢進した高代謝回転状態になり、胎児カルシウム需要に対応すると考えられる。
妊娠中の骨量の推移は、われわれは初期から末期までに至るまではほとんど変化しないと報告している。しかし、特に中期以降の骨量推移についてさまざまな結果が報告されている。この原因として骨量測定の機種、測定骨の部位（海綿骨含有率の相違）、対象婦人の生活習慣、毎日のカルシウム摂取量さらには妊娠時の年齢などが微妙に影響していると思われる。
２．産褥期のカルシウム・骨代謝動態
産褥期の骨代謝が妊娠中と大きく異なる点は、胎盤晩出に伴いエストロゲンとカルシウム吸収に寄与していたビタミンＤ濃度が急激に低下し、骨保護作用が低下することである。一方、ＰＴＨは妊娠後半から増加しており、産後もしばらくは高値を持続する。このため産褥期はＰＴＨに対するエストロゲンの骨保護作用が消失し、骨吸収が亢進する。
、また、血中カルシウム濃度は正常範囲に保たれるが、活性型ビタミンＤの低下で腸管からのカルシウム吸収率が妊娠時の半分以下に低下する、ただ当然のことながら、産褥期の骨代謝動態については、母乳からのカルシウム喪失量が骨代謝に大きく影響を与えるため。授乳および断乳の場合に分けて考える必要がある。
われわれの検討(*6)では、血中カルシウム濃度は、授乳婦が断乳婦に比べ産後１カ月後でやや高い傾向を認めたものの、産後６カ月後まで大きな変動もなく、また、授乳の有無による差も認められなかった。血中ＡＬＰは妊娠中から産後にかけていずれも３型（骨由来）が増加していた。またＢＧＰも産後急上昇し、授乳婦、断乳婦いずれも対照群より有意に高値を示したことから、産後は骨形成の亢進した状態といえよう。骨吸収指標である尿中Ｈｘｐ／Ｃｒ比は、授乳婦、断乳婦とも妊娠末期より産後３カ月まで対照群より有意に高値を示し、産後１カ月では授乳婦が断乳婦より有意に高値を示した（図２）。
これは授乳婦、断乳婦いずれも分娩前後より骨吸収亢進状態にあるものの、授乳婦が断乳婦に比し骨吸収がより亢進しているためであると思われる。
以上より産褥期の骨代謝に関する緒因子は、いずれも代謝亢進の傾向を示すと考えられる。すなわち、内分泌学的には授乳婦も断乳婦も骨代謝亢進状態を呈するが、なかでも授乳期には断乳婦に比し骨吸収がやや亢進しているといえよう。
母体血中カルシウム濃度は、、産後正常値を示し、母体尿中カルシウム排泄も産後有意な変化を認めないにもかかわらず、授乳婦の骨量が低下するのは、母乳による持続的なカルシウム喪失によるところが大きい。妊娠中と産褥期のカルシウム摂取量が同じであったと仮定したら、授乳婦の場合１日約２２０ｍｇのカルシウムが母乳より喪失し(*1)、骨吸収は促進される。これが原因で諸家の報告にもあるように授乳により骨量は減少する。
| 、しかし、はたして授乳の有無だけが産褥期の骨代謝に影響を及ぼすのだろうか。図１にも示す通り、産後はすでに１カ月後より授乳の有無で血中エストロゲン濃度に有意差を認め、この状態は少なくとも産後６カ月まで続いた。 、つまり血中エストロゲンおよびプロラクチン濃度（図４）については、授乳婦は断乳婦に比し有意に低エストロゲン・高プロラクチンの状態である。 、このことは授乳婦は断乳婦に比べ卵巣機能の回復が遅いことを示しており、このことが多少なりとも産後の骨代謝に影響を及ぼしいるといえよう。 |
【図４】妊娠・産褥期のプロラクチン値の推移 |
カルシウム喪失と卵巣機能の回復遅延を考慮したら、長期授乳婦はカルシウム摂取に十分心がける必要があるといえよう。
ＳＤラットを用いたわれわれの検討で、授乳による骨量減少防止目的で、ビタミンＤの投与を行ったが、治療により有意に骨量減少を防止できた。このときの骨代謝指標を見ると（図３）、ＰＴＨは授乳終了時に授乳のみの群（無治療群）が4.7ng/mlであったのに対し、治療群は0.5ng/ml以下の値を示し有意に無治療群が高値を示した。また、ＢＧＰは授乳期間中両群で差はなかったが、授乳終了２週後には治療群が無治療群に比べ有意に高値を示したことから、授乳中の骨量減少予防のための治療は、結果的には骨吸収を抑制し骨形成を刺激すると考えられる。
３．妊娠・授乳の長期的影響について
授乳により低下した骨量が完全に回復困難であれば、妊娠・授乳を重ねることが、将来の骨粗鬆症の危険因子になりうるが、はたしてどうか。授乳により低下した骨量に関し、報告により細かな回復率は異なるものの、授乳終了後はほとんどの場合骨量は回復する。
ただ、授乳期間さらには授乳期間中のカルシウム摂取量で骨量回復率は若干異なる。さらに日常の食生活と関連し、以前から骨量減少をきたすような基礎疾患を合併している場合などは、骨量回復が望めない可能性も指摘されている(*11)。
われわれの産後２年までの longitudinai study (*12)では、産褥１年が骨量の最低値（産褥５日目から８.２８％の骨量減少）を示したが、その後はゆるやかな骨量回復を認めた。しかし産褥２年でも産褥直後の骨量レベルまでの回復は認められず、産褥直後レベルより５.４３％の減少であった。このときの対象婦人は、平均９カ月間の授乳期間であり、また産後８カ月で月経再来をみたが、骨量回復率は母乳分泌量や授乳期間、月経再来までの期間、年齢、毎日のカルシウム摂取量さらに基礎疾患の合併の有無などによっても若干の影響を受けると思われる。
疫学調査からも、妊娠・授乳の長期的影響に関して検討(*13,14)されているが、いずれも妊娠・授乳が将来の骨粗鬆症の原因として直接的には関与しないとしている。
われわれの年代別疫学調査においても、３０歳代後半や４０歳代の婦人は授乳期間に伴い有意に腰椎骨骨量が減少したのに対し、５０歳代またはそれ以降の年代では、授乳期間と骨量にまったく相関が認められなかった。妊娠・授乳の影響は数年間は存在するものの、閉経を境とした急激な骨量減少に授乳の影響が相殺され、疫学調査では授乳の骨代謝に及ぼす影響は消失するものと思われる。ただ、詳細については症例を重ね検討中である。
Sowers ら(*15)は２０～４０歳で４５名の婦人を対象に妊娠・分娩・授乳さらに次の妊娠の骨量に及ぼす影響について prospective study を行っている。これによると分娩後最低６カ月間授乳をし、さらに分娩後１８カ月以内に次の妊娠をみた婦人２５名を授乳群とし、同様の授乳を行ったものの、次の妊娠には至らなかった２０名の対照婦人とで長期的骨量推移の比較を行った。その結果、最終的に両群の骨量に相違はなかったとしている。
妊婦・産褥の骨代謝に及ぼす長期的な影響は消失する可能性が強いといえそうだが、これを満たす条件として Sowers らは以下の３点をあげている(*15)。
| ① | 授乳終了後に確実に月経再来、つまり卵巣機能の回復が存在すること。 |
| ② | 長期授乳後に妊娠した婦人は、妊娠しない婦人に比べ、多くのカロリーやカルシウム消費がなされるものの、それが刺激となり母体骨代謝が活性化されること。 |
| ③ | 妊娠により増加した体重は、母体骨に対し荷重負荷となり、同様に母体骨代謝を活性化させること。 |
以上が満たされた場合、妊婦・産褥は将来の骨粗鬆症の原因にはなりにくいと思われる。ただこれまでの報告は、ほとんどが疫学調査をはじめとする retrospective study である。 prospective study ははじまったばかりであり、妊娠・授乳の骨代謝への影響の解明のためには、今後長期的な prospective study が必要になってくるだろう。
１）妊婦中
カルシウム・骨代謝は、妊娠初期から中期にかけては、非妊娠と変わらないほどの骨代謝動態を示すが、妊娠中期から末期さらには分娩時にかけ骨形成・骨吸収ともに亢進した高回転型の骨代謝動態を示し、急激な胎児カルシウム需要に対応していると思われる。
２）産褥期
授乳によるカルシウム喪失がなければ、分娩後しばらくは骨形成優位の代謝動態を示す。また、卵巣機能も早期に回復するため骨量減少は起こりにくく、この時期は努力次第ではむしろ骨量を増加させる絶好の機会となる。
授乳の場合、母乳からのカルシウム喪失と卵巣機能の回復遅延が原因で、一過性ではあるが骨量減少が生じる。授乳による骨量減少が、将来の骨粗鬆症の危険因子と必ずしも断言できないが、明確な結論は得られていないため、長期授乳の場合、骨量減少予防のため日常生活においても、十分なカルシウム摂取に心がけるなどの努力が必要であろう。
参考文献
| (*1) | Fomon SJ:Infant nutritio.2nd ed.Philadelphia. WB Saunders,293-294,1974 |
| (*2) | Seki K et al. :Calcium-regurating hormones and osteocalcin levels during pregnancy,a longitudinal study. Am J Obester Gynecol 164:1248-1252,1991 |
| (*3) | Payne RB et al. :Albumin-adjusted calcium concentration in serum increases during normal pregrancy. Clin Chem 36:142-144,1990 |
| (*4) | 福岡秀興ほか：妊娠とカルシウム.産科と婦人科 56:2033-2046,1989 |
| (*5) | Reddy GS et al. :Regulation of vitamin D metabolism in normal human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 56:363-370,1983 |
| (*6) | 永田行博ほか : 妊娠および長期授乳婦の骨密度に関する検討、若年婦人における卵巣機能の骨代謝への影響とその治療法に関する研究.昭和６３年,平成元年,２年度科学研究費補助金（一般研究Ｂ）研究成果報告書26-32,1991 |
| (*7) | 福岡秀興ほか :妊産婦における骨量減少機構の研究 .Osteoporosis Japan 4:487-491,1996 |
| (*8) | 東條義弥ほか :妊娠・授乳によるラット骨代謝に及ぼす影響の検討 .Osteoporosis Japan |
| (*9) | Gruber HE et al. :Maternal and weanling bone : the influence of lowerd calcium intake and maternal dietary history. Bone 15:167-176,1994 |
| (*10) | 清田宗男ほか : 妊娠ラット骨代謝およびカルシウムホメオスターシス. 日産婦誌 49:153-159,1997 |
| (*11) | Hayslip CC et al. :The effect of lactation on bone mineral content in healthy postpartum women. Obster Gynecol 73:588-592,1989 |
| (*12) | 古謝将一郎ほか :妊娠・産褥婦人の骨量の推移－特に長期授乳の影響について－. Bone 8:97-104,1994 |
| (*13) | Fox KM et al. :Reproductive correlates of bone mass in elderly women.Study of Osteoporotic Fractures Research Group.J Bone Mineral Res 8:901-908,1993 |
| (*14) | Feldblum PJ et al. :Lactation histotry and bone mineral density among perimenopausal women. Epidemiology 3:527-531,1992 |
| (*15) | Sowers M et al. :A prospective study of bone density and pregnancy after an extended period of lactation with bone loss. Obstet Gynecol 85:285-289,1995 |
