閉経期とカルシウム
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太田博明 |
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はじめに
閉経期を迎えるとホルモン環境は大きく変化を来し、それに伴い各種の身体的および精神的変化が生じることは周知の事実である。また、骨粗鬆症や高脂血症、ひいては心血管系病変など閉経期以降に明らかに増加する退行期疾患も近年注目されており、そのため”閉経期以降をいかに過ごすか”が中高年女性の Quality of Life の向上を考えるうえで最重要課題となっている。
本章では、女性における閉経期の位置づけと、骨代謝との関連で論じられることの多いカルシウム ( calcium ) 代謝について閉経期との関わりを中心に述べてみたい。
１）閉経期とは
女性は、１０代はじめに初経を迎えると、思春期からその後の性成熟期（生殖期）にかけて卵巣からの女性ホルモンの分泌に依存していわゆる”女性性”を保つ。しかし、４０歳代に入ると徐々に女性ホルモンの分泌低下が認められ、性成熟期（生殖期）と老年期（非生殖期）の間の移行期である更年期( climacterium )に至り、やがて閉経( menopause )という現象を迎える。
閉経とは、ある一点を指す言葉であり、日本産科婦人科学会の定義(*1)によれば『卵巣機能の衰退または消失によって起こる月経の永久的な閉止』を意味し、通常は『月経が１年以上ないとき』にその最後の月経をもって閉経と判断する。
一方、閉経期という言葉は閉経前の不規則月経か不正出血かが明確でない時期や、後に閉経と判明する１年未満の無月経の時期を指し、閉経前期 ( premenopause )、閉経周辺期 ( perimenopause)、閉経後期 ( postmenopause )に細分されるが、更年期の一部に包括される。
２）閉経期の内分泌的変化
閉経期にみられる各種のからだおよび精神変化の主因を成すものは、ホルモン環境の変化すなわち女性ホルモンであるエストロゲン ( estrogen )の分泌低下である。卵巣は肉眼的に退縮し、その重量も低下するが、組織学的にも卵母細胞数の急速な減少が生じ、閉経後には卵胞が消失する。これらの形態学的変化に伴いエストロゲンの分泌低下を認める。
図１に各種血中ホルモン値の加齢による推移(*2)を示すが、先に記載したごとく４０歳代に入ると卵巣の機能が低下し、それに伴い卵巣から分泌される女性ホルモンであるエストロゲンとプロゲステロン ( progesterone )が低下しはじめる。その結果、negative feedback により下垂体から分泌される黄体形成ホルモン ( luteinizing hormone : LH )や卵胞刺激ホルモン( follicle stimulating hormone : FSH )が上昇する。
| 【図１】 各種ホルモン値の加齢による推移 （赤祖父一知ほか(*2),1985より改変）
最も変動の少ないのは、生命を維持するために不可欠なコルチゾールであるが、 |
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卵巣機能に余力があるときには、 FSH の上昇によって卵巣が反応し、卵胞からエストロゲンが再度、通常に部に分泌される、しかし、閉経になって卵胞が消失すると FSH が上昇してもエストロゲンの分泌は再開されない。
そのため、同じ年代であっても LH 、 FSH は閉経者が未閉経者よりも明らかに上昇しており、エストロゲンは閉経者の方が著明に低下(*3,4)する（図２－１）。
【図２－１】
閉経によるゴナドトロピンとエストロゲンの変化(Ohta H et al. )(*3)1992とOhta H et al. )(*4)1993より改変）
同じような年齢であっても、閉経を迎えたか迎えないかで前者の卵巣ホルモンはエストラジオールばかりでなくエスロンも著明な低値を呈する。これらを反映し、下垂体性ゴナドトロピンの FSH と LH は著明な高値を呈する。
一方、男性ホルモンである、テストステロン( teststerone )やデヒドロエピアンドロステロン( dehydroepiandrosterone : DHEA )は４０歳代から低下傾向を示す（図１）。
| 【図２－２】 閉経によるアンドロゲンの変化 （Ohta H et al(*3),1992より改変） 閉経になると、デヒドロエピアンドロステロンやアンドロステンジオンは低値傾向を呈するが、テストステロンはほとんど変動を認めない。 |
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しかし同じ年代であっても閉経によって、図２－２のごとく DHEA やアンドロステンジオン( androstendione )は低下傾向を示すが有意差はなく、テストステロンも差異を認めない。一方、プロラクチン( prolactin )やコルチゾール( cortisol )は閉経はもちろんのこと老年に至るまで大きな変化は示さない（図１）。
１）閉経期の血清カルシウム値の変化
閉経期に生じるホルモン環境の変化は前項に記載したとおりであるが、それに伴いカルシウム代謝にどのような変化がみられるのであろうか。従来より女性ホルモンと骨代謝動態との関連については数多くの報告がみられる。すなわちエストロゲンのカルシウム代謝に対する作用としては、甲状腺傍濾胞細胞からのカルシトニン分泌亢進、活性型ビタミンＤ合成の促進や腸管からのカルシウム吸収促進などがあげられ、エストロゲンの存在下ではカルシトニンの分泌亢進により血清カルシウム値は低下し、全体として骨吸収が抑制される。
そこで血清カルシウム値の閉経期による変化について記載するが、特に閉経期とカルシウム代謝について言及した報告はほとんどない。われわれは、未閉経群２８例（平均年齢５１.６歳）と閉経初期群４１例（平均年齢５２.１歳、閉経後期間約３年）の間で血清カルシウムやカルシウム調節ホルモン値の比較検討(*5)を試みた。
、その結果、血清カルシウムおよびリン値が未閉経群に比し、閉経初期群がそれぞれ有意な（ｐ＜０.０１とｐ＜０.０５）高値を示した（図３－１）が、カルシウム調節ホルモンについては、副甲状腺ホルモン（ parathyroid hormon : PTH ）もカルシトニン( calcitonin )も両群間で有意差を認めなかった（図３－２）。
【図３－１】閉経による血清カルシウムとリンの変化 |
【図３－２】閉経によるＣａ調節ホルモンの変化 |
また、閉経よりも急激なエストロゲン低下を来す卵巣全摘出（卵摘）後のカルシウム代謝についても同様に検討(*3,6)してみると、 しかしながら、閉経群と卵摘群の間には有意な差異は認めず、さらにビタミンＤを含めたカルシウム調節ホルモンについても検討したが、未閉経群、閉経群、卵摘群の３群間で有意差は認めなかった（図４－２、４－３）。 三木ら(*7,8)も４６～５４歳の女性を対象として同様の検討を行っているが、それによれば閉経前女性では血清カルシウム値は８.８５±０.３４ｍｇ／ｄｌ、閉経後女性では９.１３±０.３２ｍｇ／ｄｌと、閉経後女性では有意に（ｐ＜０.０１）血清カルシウム値は高値になるという。 しかし、一方で、佐本ら(*9)は、血清カルシウム値はアルブミン補正を行った補正カルシウム値と同様に閉経前後では有意な変化を認めないと報告し、また血清リンやカルシウム調節ホルモンについても、血清ＰＴＨ濃度が閉経後に増加傾向を示した以外には有意な変化を認めなかったとしている。 |
【図４－１】閉経および卵巣摘出による 血清カルシウムとリンの変化  【図４－２】閉経および卵巣摘出による Ｃａ調節ホルモンの変化（１）  【図４－３】閉経および卵巣摘出による Ｃａ調節ホルモンの変化（２）  |
通常の血清カルシウム値は総カルシウム値として測定され、そのうちわけは約４０％がアルブミンなどの蛋白と結合し、５～１５％はリン酸などと錯塩を形成し、約５０％はイオン化カルシウム(*10)として存在するという。これらの血中カルシウムの存在形態の中で、カルシウム作用として生理的に重要なのはイオン化カルシウムである。
、しかしながらイオン化カルシウムを測定できるのは限られた施設であり、通常は総カルシウム値が用いられるが、蛋白濃度異常を補正するために Payne (*11)の補正式 ： 総カルシウム値（mg/dl）－［アルブミン値 (g/dl) －４.０］にて補正カルシウム値を用いることがある。しかし、高齢者や悪性腫瘍および各種合併症を有する者以外は、低アルブミン血症などの蛋白濃度異常を呈することは少なく、閉経の有無による血清カルシウム値の比較にはカルシウム補正はそれほど必要ないと考える。
以上のことから、これらの血清カルシウム値の変動は閉経や卵摘によるエストロゲンの低下を主因とした骨吸収亢進状態を反映したものと考えられるが、理論上は閉経や卵摘の特に早期では、血清カルシウム値が上昇するとして問題ないと思われ、PTH やカルシトニンの明らかな変動がみられないため、実際の臨床は一過性のものであり、あまり際立った変化は来さないというのが事実であろう。
このように閉経期にはエストロゲンの低下に伴う骨吸収抑制不全により骨吸収の亢進から高回転となり、血清カルシウム値も尿中カルシウム値も一過性であるが上昇を来す。 腎機能の影響を受けることのない血清 intact PTH値は女性とともに男性においても加齢に伴い増加する(*12)。とされている（図５）。 |
【図５】加齢に伴う血清 intact PTH の変化 ( Eastell R et al. 1991(*12)より改変  |
各報告によると、１０年間に約１０％の増加を認める。したがって、エストロゲンの変化、すなわち閉経の有無によってはintact PTH値は上昇しない考えてよい。また、この PTHの上昇は加齢に伴う副甲状腺の過形成、低カルシウム血症、および加齢、エストロゲンの低下、活性型ビタミンＤ3の低下などによる副甲状腺の反応の変化などが考えられており、一つの要因として、加齢に伴う低カルシウム血症を呈する結果生じるといわれている。
２）閉経期と腸管におけるカルシウム吸収
エストロゲンの作用の一つとして、前項で、腸管からのカルシウム吸収促進をあげたが、通常経口摂取されたカルシウムは、主に上部小腸にてその約２０～３０％が吸収されるといわれている。そしてこの腸管からのカルシウム吸収は、加齢とともに低下することもよく知られている。
Bullamore ら(*13)は放射性カルシウムを経口摂取させ検討しているが、腸管におけるカルシウム吸収は男女とも６０歳代、７０歳代では５０歳代に比べ有意に低下しており、８０歳以上ではそのほとんどが吸収不良の状態であったという。
、これらの吸収低下は、加齢による血中活性型ビタミンＤ濃度の低下に伴う能動輸送の減少と、腸管内カルシウム濃度と腸管壁細胞内カルシウム濃度との勾配差による受動輸送の減少に起因する(*14)といわれている。これらの一連の変化は、老人性骨粗鬆症の発症機序に関与する事項として重要である。
、Bullamore ら(*13)の報告では、特に閉経期との関連については言及していないが、骨粗鬆症の予防的見地から、腸管内でのカルシウム吸収の増加のために、閉経期のカルシウム摂取を推奨している。
また、ホルモン補充療法との関連では、Gennari ら(*15)の報告が興味深い。 |
【図６－１】卵摘前と卵摘後６カ月における血清１,２５（ＯＨ）２Ｄ３濃度および腸管内カルシウム吸収度の推移 （■エストロゲン投与群, □ Placebo 群, *p<0.01)  |
また、彼らは卵摘施行前と施行６カ月後に、１μｇ／日７日間活性型ビタミンＤ３投与を行った前後での血清ビタミンＤ濃度および腸管内カルシウム吸収度についても検討を加えている。それによると、血清ビタミンＤ濃度の投与前後での変化にエストロゲン投与群と Placebo 群の２群間に有意差は認めないものの、腸管内カルシウム吸収度は明らかにエストロゲン投与群が勝っていたとしている（図６－２）。
【図６－２】活性型ビタミンＤ７日間投与前後での
血清１,２５（ＯＨ）２Ｄ３濃度および腸管内カルシウム吸収度の推移
（○は卵摘前、●は卵摘後６カ月）
以上のことから、女性では加齢変化とともに閉経期のエストロゲン低下により腸管内でのカルシウムの吸収能の低下が男性よりさらに加速されている可能性がある。
３．閉経期とカルシウム摂取
日本人のカルシウム所要量は、戦後厚生省により６００ｍｇ／日(*16)と定められている。しかし、本邦における全国平均１日当たりのカルシウム摂取量は平成９年の調査では５７９ｍｇであり、本邦において摂取量が所要量に満たない唯一の栄養素であるといわれて久しく、約３０年前の所要量と比べてほとんど変化がない。
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また、カルシウム摂取量は米国のそれは７５％くらいが牛乳ないしは乳製品であるのに対し、わが国では必ずしもこれらは、一番多いわけではなく、野菜、果物、海藻、豆腐、魚介類と、平均的に各種のものを摂取源としている。食生活の欧米化はあるものの、本邦の牛乳および乳製品からのカルシウムの摂取率は米国のそれの１／２以下で１／３に近い。
上記のように、本邦の食生活からは欧米が提唱している１日１,０００ｍｇ以上のカルシウム摂取は不可能であるので、少ないカルシウム摂取でカルシウムの利用率を高めるなどの考慮を要する。若年期はダイエットをしないことはもとより、尿中のカルシウム排泄を極力防止するために過度な蛋白摂取やナトリウム摂取をさけること、またカルシウム利用率の低下を招くような過度なリン摂取をさけるなどが重要となる。
、過度な蛋白摂取はカルシウムの尿中排泄促進する(*17)ため、カルシウム摂取の効果が減弱する。さらにリンの過剰摂取もカルシウムの吸収率の低下をもたらすことから、カルシウムとリンの摂取比率は１：１ないし１：２がよいといわれており、牛乳および乳製品はその比率において優れている。
以上のごとく、カルシウム吸収率を高めるためには蛋白、リン、ナトリウムなどの摂取比率が重要であり、最近の学童は以前に比べ、乳製品の摂取が多いにもかかわらず骨折が多いといわれているのも、運動不足もさることながら、これらの蛋白、リン、ナトリウムの比率の高いインスタント食品や加工食品の普及が関係している可能性が大である(*18)。
近年骨粗鬆症の予防への関心の高まりとともに、カルシウム摂取量を増やすためのさまざまな取り組みもおこなわれている。しかし、年代によりカルシウム必要量は本来異なるはずであり、特にⅡの項で述べたように加齢による腸管からのカルシウム吸収の低下がみられるため、閉経期以降では特にカルシウム摂取量を増やす必要があるといえる。
National Institutes of Health による Consensus Conference の勧告(*19)では、閉経後女性においてエストロゲンを服用している場合は１,０００ｍｇ／日、エストロゲンを服用していない場合は１,５００ｍｇ／日のカルシウムが骨粗鬆症の予防に必要とされているが、これは体型・食生活・人種が異なる日本人に単純に当てはまるわけではない。
したがって、わが国においても、全国規模の調査などにより骨粗鬆症の予防のための年代別カルシウム必要量の設定が望まれる。特に女性では、前述したように閉経期に男性以上にカルシウム代謝への影響があると考えられるため、現在の所要量６００ｍｇ／日では到底不足している。腸管からのカルシウム吸収の低下なども考慮すると、少なくとも閉経期には８００～９００ｍｇ／日のカルシウム摂取が必要ではないかと思われる。
おわりに
女性における平均寿命が８３歳を超えた現在、『閉経期』はその一つの通過点であり、『閉経期をいかに過ごすか』ということが『老年期』へのスムーズな移行と密接に関係している。骨粗鬆症の発症予防とい観点からみれば、閉経期にいかに骨量を維持するかが大きなポイントであり、そのための手短な方法として閉経期には性成熟期以上にカルシウムの摂取を増やす必要があると思われる。
参考文献
| (*1) | 岩崎寛和、玉田太朗：用語委員会報告（「月経の定義」に関する委員会提案理由）、日産婦誌 40:814-815,1988 |
| (*2) | 赤祖父一知、荒木克巳ほか：加齢に伴う内分泌学的変化 -- その他の内分泌系 -- 、玉田太朗編、産婦人科MOOK No.30 更年期・老年期の婦人科学,p65-73, 金原出版, 東京,1985 |
| (*3) | Ohta H ,Masuzawa T et al. Whih is more osteoporosis-inducing, menopause or oophorectomy? Bone Miner 19:273-285,1992 |
| (*4) | Ohta H ,Ikeda T et al. : Differences in axial bone mineral density, serum leveis of sex steroids, and bone metabolism between postmenopausal and age-and body sized-matched premenopausal subjects. Bone 14:111-116,1993 |
| (*5) | 太田博明、根本謙ほか : 閉経に伴う骨塩量と骨代謝動態の変化,日産婦誌 41:1447-1454,1989 |
| (*6) | 太田博明、隅田能雄ほか : 閉経と卵巣全摘出による骨代謝動態および腰椎骨骨塩量に及ぼす影響の比較検討,日産婦誌 43:422-428,1991 |
| (*7) | 三木隆己、中塚喜義ほか：骨形成マーカー -- 骨粗鬆症における意義と問題 --,臨床病理 44:410-414,1996 |
| (*8) | 三木隆己、中弘志 : Ｃａ代謝に関する検査（１）カルシウム、森井浩世編、骨・カルシウム検査ハンドブック p10-14,中山書店,東京,1996 |
| (*9) | 佐本玲子、森川肇ほか : 閉経周辺期婦人加齢に伴う腰椎骨塩量の推移に及ぼす性ステロイドホルモンとカルシウム代謝関連因子の影響.産婦の進歩 45:665-672,1993 |
| (*10) | Marshall RW : Plasma fractions. In : Calcium,phosphate and magnecium metabolism(Nordin BEC,cd),p 162,Churchill Livingstone,London,1976 |
| (*11) | payne RB et al. : Interpretation of serum calcium in patients with abnomal serum proteins.Br med J 11:643-646,1973 |
| (*12) | Eastell R et al. : J Bone Miner Res 6:125-132,1991 |
| (*13) | Bullamore JR , Gallagher JC et al. : Effect of age on calcium absorption. Lancet 2:535-537,1970 |
| (*14) | 中村哲郎 : 加齢とカルシウム代謝. 松本俊夫, 中村利孝編, メデイカル用語ライブラリー 骨粗鬆症. p64-65, 羊土社, 東京, 1995 |
| (*15) | Gennari C, Agnusdei D et al. : Estrogen preserves a normal intestinal responsiveness to 1,25-dihydroxyvitamin D3 in oophorectomized women. J Clin Endocrinol Metab 71:1288-1293,1990 |
| (*16) | 藤田拓男 : 日本人のカルシウム所要量. カルシウムと健康・国際フォーラム 牛乳栄養学術研究会第５回学術フォーラム報告書,p66-79, 社団法人全国牛乳普及協会, 東京,1991 |
| (*17) | Heaney RP : Effects of nitrogen,phosphorus, and caffein on calcium balance in women. J Lab Clin Med 99:46-55,1982 |
| (*18) | 太田博明、冬城高久ほか : 骨粗鬆症の予防法、産婦治療 72:315-322,1996 |
| (*19) | Optimal Calcium Intake : NIH Consensus Conference. J Am Med Assoc 272:1942-1948,1994 |
