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カルシウム不足と高血圧 河野雅和 吉川純一 |
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はじめに
高血圧症はわが国の死因の上位を占める脳血管障害、心筋梗塞、心不全の重要な危険因子であり、有病率や受療率においても最も頻度の高い疾病の一つである。この高血圧の成因にカルシウムの摂取不足が関与している可能性が以前より指摘されていた。実際、わが国のカルシウム摂取量は、昭和４５年以降１人１日当たり５５０ｍｇ前後の状態で必要量６００ｍｇを充足せず、世界的にみてもカルシウム摂取量は少なく、低カルシウム摂取国の一つと考えられる。
近年、高血圧の非薬物療法におけるカルシウム摂取の有用性、特に高食塩摂取状態でのカルシウムの降圧作用がより強力であることが示され(*1)、高血圧症とカルシウムとの関係がさらに注目されている。
本章では、カルシウム摂取量と血圧値との関連、高血圧症におけるカルシウム摂取の意義、さらに高血圧症のカルシウム代謝異常について概説する。
１．カルシウム摂取と血圧値
古くから、飲料水の硬水度と心血管合併症の死亡率との間に密接な相関があることが示されている。硬度が高いことはカルシウム含有量が多いことを意味することから、カルシウム摂取の循環器疾患発生に対する予防効果が推測されるようになった。
わが国では Kobayashi (*2)が、硬水を飲料水とする地域では、軟水の地域と比較して高血圧や脳卒中の死亡率が低いことを報告した。英国では Stittら(*3)が、６１都市における疫学調査から、飲料水中のカルシウム濃度が低いと心疾患死亡率が高く、さらに軟水を飲用する都市では拡張期血圧が高いことを示した。さらに米国でも Schroeder ら(*4)により飲料水の硬度が高い州では心血管死亡率が低いことを報告している。
、しかし、硬水に由来するカルシウム摂取量は食事由来のカルシウム摂取量に比し少量であるという理由から、その後は食事由来のカルシウム摂取量と血圧との関係についての研究が展開されるようになった。
１９７３年、米国の Langford と Watson (*5)は、黒人女性１００人を調査し、カルシウム摂取量が少ない例での血圧値の上昇を認めている。
カルシウム摂取量と血圧値の関係が世界中で注目されるようになったのは、１９８４年に発表された McCarron (*6)の報告による。この報告は、１９７１～１９７５年に米国で行われた『健康と栄養に関する調査Ⅰ』（ National Health and Nutrition Examination SurveyⅠ, NHANESⅠ ）の調査資料に基づき、１０,３７２人の血圧値と１７種類の栄養摂取量との関連を解析したものである。
、１日カルシウム摂取量３００ｍｇ以下では高血圧罹患例が１１～１４％であるのに対して、１,２００ｍｇ以上では３～６％と有意に低下し、カルシウム摂取量が少ないと高血圧症の出現頻度が上昇するとともに、多変量解析によりカルシウム摂取量が高血圧の発症に強く関連していることを示した（図１）。 |
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| 【図１】カルシウム摂取量と高血圧発症頻度の関係（文献6,21より引用） | |
さらに Witteman ら(*7)は、５万人以上の看護婦を対象とし、１日カルシウム摂取量が８００ｍｇ以上の群に比し、４００ｍｇ以下の群で約１.５倍高血圧を発症する危険性が高いことを示した。
わが国では、 Tsuchida らにより東北地方住民における低カルシウム摂取状況と高血圧、脳卒中発生の増加が報告されている(*8)。これらの報告はカルシウム摂取量と血圧値は逆相関することを示唆しており、１日カルシウム摂取量で４００～５００ｍｇより少ない場合には高血圧の発症頻度が上昇する可能性が高いと考えられる。
２．経口カルシウムの降圧作用
多くの臨床研究は経口的にカルシウムを負荷した場合、軽度ないし中等度の血圧低下を生じることを認めている。このうち、 Grobbee と Waal-Manning (*9)が二重盲検試験による研究をまとめた成績を図２に示した。
それぞれ投与量・投与期間・対象・人種・血圧の基礎値にばらつきがあり、降圧のレベルもわずかであるが、約２/３の研究で特に収縮期血圧が下降している。 |
【図２】 経口カルシウム補給による降圧作用の臨床研究成績 （文献９より引用）
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カルシウム負荷の降圧作用機序については、Ayachi ら(*12)がカルシウム投与後にナトリウム利尿が生じることを報告している。また、ＤＯＣＡ－食塩負荷高血圧ラットにカルシウム負荷を行うと腎血流量が増加することも認められている。私どもも自然発症高血圧ラットに経口カルシウム負荷を行い、ナトリウム利尿が出現すること、さらにこのナトリウム利尿には内因性心房性ナトリウム利尿ペプチドの血中レベルの上昇が関与している可能性を報告している(*13)。
本態性高血圧症では、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ），１,２５－（ＯＨ）２ビタミンＤが高値であるが、経口カルシウム負荷によりこれらのカルシウム調節イオンが低下することも降圧機序の一つと考えられている。
、１,２５－（ＯＨ）２ビタミンＤの受容体は血管床にも存在することが示されており、血管平滑筋の細胞内遊離カルシウムイオン（Ｃａ２＋）の濃度調節に関与している(*14)。
、ＰＴＨは、血管平滑筋細胞ではＣａ２＋流入を増加させるとされており、経口カルシウム負荷によりＣａ２＋の流入が抑制される可能性がある(*14)。
、細胞内受容蛋白の一つであるカルモデュリンが自然発症高血圧ラットで低下しているとされているが、経口カルシウム負荷により正常化するとの報告がある(*15)。
、カルモデュリンはカルシウムポンプ機能の調節にも関与しているため、これによって細胞内Ｃａ２＋濃度も正常化する可能性が考えられている。
また、カルシウムには細胞膜安定化作用があり、この作用によりカルシウムやナトリウムに対する透過性が正常化することも考えられる。実際、自然発症高血圧ラットにおいて上昇していた血小板Ｃａ２＋濃度が経口カルシウム負荷により正常化することが報告されている(*14)。
、また、カルシウム負荷は交感神経系を抑制し、降圧を来すことが考えられる。実際、食塩感受性の幼若自然発症高血圧ラットで、血奬ノルエビネフリンの食塩負荷により上昇を抑制することが報告されている(*16)。さらに自然発症高血圧ラットやデオキシコルチコステロン－食塩負荷高血圧ラットにおいてカルシウム負荷によりノルエビネフリンやアンギオテンシンⅡに対する全身の昇圧反応が低下することも報告されている(*17)。
逆に、低カルシウム食で飼育すると動物腫によっては血圧が上昇することが認められており、これらの成績はある種の高血圧症において降圧機序は一様ではないものの、カルシウム摂取により降圧効果あるいは病態の改善が期待されることを示唆している。
３．高血圧症におけるカルシウム代謝異常
高血圧症におけるカルシウム代謝異常については、１９８０年 McCarron ら(*18)が本態性高血圧症において、血中ＰＴＨ値および１日尿中Ｃａ/Ｎａ比が正常健常者に比べて上昇していることを示し、本態性高血圧症では腎におけるカルシウム漏出が存在し、カルシウムバランスが負に傾くことから軽度の二次性副甲状腺機能亢進状態にあると提唱した。
経口カルシウム負荷により降圧効果の認められる低レニン性高血圧においては正常レニン・高レニン群に比べて血清Ｃａ２＋、血清カルシトニンは低く、逆に血清マグネシウム、ＰＴＨ、１,２５-（ＯＨ）２ビタミンＤは有意に高かったとしている。これらのことより、低レニン性高血圧においては尿中カルシウム漏出により体内カルシウムは不足しており、血清Ｃａ２＋の軽度低下と血清カルシトニンの低下があり、血清ＰＴＨおよび１,２５-（ＯＨ）２ビタミンＤ値の上昇があるものと考えられる。
さらに高血圧症において細胞内カルシウム情報伝達系異常が認められている。細胞内Ｃａ２＋は細胞活動の重要な情報伝達物質として働いており、細胞内Ｃａ２＋の上昇は血管平滑筋では収縮の引き金となる。、一方、 Resnick ら(*19)は、高血圧症を血漿レニン活性別にカルシウム代謝異常について報告している（表１、図３）。
【図３】本態性高血圧症患者の血清カルシウムイオン濃度
（文献１６より引用）
| 【表１】血漿レニン活性とカルシウムおよびナトリウム代謝の異常 | |||
|---|---|---|---|
| レニン活性 | 高レニン型 | 正常レニン型 | 低レニン型 |
| 血清Ｃａ２＋ | 上昇 | 正常 | 低下 |
| 血清Ｍｇ２＋ | 低下 | 正常 | 上昇 |
| 血中ＰＴＨ | 低下 | 正常 | 上昇 |
| 血中１,２５（ＯＨ）２Ｄ | 低下 | 正常 | 上昇 |
| 血中ＣＴ | 上昇 | 正常 | 低下 |
| ナトリウム摂取 | 低 | 正常 | 高 |
| ナトリウム感受性 | 低 | 正常 | 高 |
| カルシウム摂取 | 高 | 正常 | 低 |
| 循環血液量 | 小 | 正常 | 大 |
| （文献１９より改変） | |||
| 、ヒト血小板Ｃａ２＋は本態性高血圧群において上昇しており、血圧と血小板Ｃａ２＋は正の相関を示し（図４）、また、降圧治療により血圧とともに血小板Ｃａ２＋は低下するとしている(*20)。
降圧治療に広く用いられているカルシウム拮抗薬は、細胞膜のカルシウム流入路であるＬ型カルシウムチャネルに対する拮抗薬であり、さらに自然発症高血圧ラットの血管平滑筋においても細胞膜へのカルシウム結合の異常やカルシウムくみ出し機構の一つであるＣａ２＋－ＡＴＰase 活性の低下などが報告されている(*21)。 | 【図４】正常血圧および高血圧症例における平均血圧と細胞内（文献２０より引用） |
これらの細胞内カルシウム情報伝達系の異常が血管平滑筋細胞内Ｃａ２＋を上昇させ、高血圧を発症させている可能性が考えられる。しかし、これらのカルシウム代謝異常がどのように高血圧の発症に関係しているかは、今後の検討が必要である。
高血圧症においては、腎カルシウム保護能の障害も報告されている。食塩感受性あるいは容量依存性高血圧症において、経口カルシウム負荷による降圧を来すこと、これらの高血圧症には尿中カルシウム過剰排泄などのカルシウム代謝異常が認められることより、ナトリウム貯留と腎カルシウム保持能の低下が関連していることが推測される(*21)。
、実際、 Yamakawa ら(*22)は、高血圧の家族素因を有する正常血圧者に１日２０ｇの経口食塩負荷を行うと、血圧の上昇とともに尿中カルシウム過剰排泄、血清Ｃａ２＋の低下、１,２５-（ＯＨ）２ビタミンＤの上昇などのカルシウム代謝異常が出現したことより、腎カルシウム保持能の低下が高血圧発症前に遺伝的に決定されている可能性が推測されている。
おわりに
多くの基礎的並びに疫学調査を含む臨床的検討により、高血圧においてカルシウム代謝異常さらに細胞内カルシウム情報伝達系の異常が存在していること、またカルシウム摂取不足は一部の高血圧の発症に関連していることが明らかとなっている。今後高血圧におけるカルシウム代謝異常の詳細な細胞内機序の解明を進めるとともに、食塩摂取ほど改善の進んでいないカルシウムの十分な摂取がわが国の食生活に定着する事が期待される。
参考文献
| (*1) | Resnick LM, DiFabio Bet al. : Dietary calcium modifies the pressor effects of dietary salt intake in essential hypertension. J Hypertens 4(Suppl 6):S679-S681,1986 |
| (*2) | Kobayashi J : Geographcal relation between the chemical nature of river ater and death rate from apoplexy. Biol Okayama Univ 11:12-21,1957 |
| (*3) | Stitt FW, clayton DG et al. : Clinical and biochemical indicators of cardiovascular disease among men living in hard and soft water areas. Lancet 1:122-1261973 |
| (*4) | Schroeder HA : Relation between mortality from cardiovascular disease and treated water supplies. JAMA 172:1902-1908,1981 |
| (*5) | Langford HG, Watson RL : Electrolytes environment and blood pressure. Clin Sci Mol Med 45:111-113,1973 |
| (*6) | McCarron DA, Morris CD et al. Diatary calcium in human hypertension. Science 217:267-269,1982 |
| (*7) | Witteman JC, Willett WC et al. : A prospective atudy of nutritional factors and hypertension among US women. Circulation 80:1320-1327,1989 |
| (*8) | 土田満：カルシウム摂取量と高血圧の疫学。クリニカルカルシウム 2:31-36,1992 |
| (*9) | Grobbee DE, Waal-Manning HG : The role of calcium supplementation in the treatment of hypertension. Current evidence. Drugs 39:7-18,1990 |
| (*10) | Dipette DJ, Greilich PE et al. : Systemic and regional hemodynamic effects of dietary calcium supplementation in mineralocorticoid hypertension. Hypertension 13:77-82,1989 |
| (*11) | Peuler JD, Morgan DA et al. : High calcium diet reduces blood pressure in Dahl salt-sensitive rats by neural mechanisms. Hypertension 9(Suppl lll 159-lll 165,1987) |
| (*12) | Ayachi S: Increased dietary calcium lowers blood pressure in the spontaneously hypertensive rats. Metabolism 28:1234-1283,1979 |
| (*13) | Kohno M, Murakawa K et al. : Possible involvement of atrial natrial natriuretic factor in the antihypertensive action of a high-calciu diet in spontaneously hypertensive and Wistar-Kyoto rats. Metabolism 38:997-1004,1989|
| (*14) | 馬場章、西尾一郎：カルシウムイオンの急性および慢性負荷の血圧への影響。クリニカルカルシウム 2:24-29,1992 |
| (*15) | Roullet CM, Roullet JB et al. : Abnomal intestinal regulation of calbindin-D9K and calmodulin by dietaly calcium in genetic hypertension. Am J Physiol 261:F474-F480,1991 |
| (*16) | 小野歩、藤田敏郎：高血圧におけるカルシウム代謝異常。クリニカルカルシウム 2:24-29,1992 |
| (*17) | Kageyama Y, Suzuki H et al. Effects calcium loading on blood pressure in spontaneously hypertensive rats; attenuation of the vascular reactivity. Clin Exp Hypertens A8:355-370,1986 |
| (*18) | McCarron DA, Pingree PA et al. : Enhanced parathyroid function in essential hypertension;A homeostatic response to urinary calcium leak. Hypertension 2:162-168,1980 |
| (*19) | Resnick LM, Nicholson JP et al. : Calcium metabolism in essential hypertension; relationship to altered renin system activity. Federation Proc 45:2739-2745,1986 |
| (*20) | Eme P, Bolli P et al. : Correlation of platelet calcium with blood pressure; Effect of antihypertensive therapy. N Engl J Med 310:1084-1088,1984 |
| (*21) | 中橋毅、森本茂人ほか：カルシウム代謝異常。クリニカルカルシウム 4:8-14,1994 |
| (*22) | Yamakawa H, Suzuki H et al. : Role of platele cytosolic calcium in the response to salt intake in normotensive subjects. Clin Exp Pharmacol Physiol 18:627-629,1991 |
